Kurz gesagt:
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Vor jeder Erstbehandlung mit 5-FU wird empfohlen auf das Vorhandensein der „Exon 14 Skipping-Mutation“ im DPD-Gen zu testen.
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Ist bekannt, dass bei einem zu therapierenden Patienten diese Mutation vorliegt, kann durch ein entsprechendes Therapieschema dieses Risiko deutlich verringert werden.
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Eine erneute Testung zu einem späteren Zeitpunkt ist nicht notwendig, da eine nachgewiesene genetische Variante zeitlebens besteht.
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Diese humangenetische Untersuchung ist seit Okotber 2020 eine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen.
Für die Praxis
Richtig anfordern:
In diesem Auftragsformular ist eine Einverständniserklärung gemäß Gendiagnostik-Gesetz enthalten.
Einfache Präanalytik
5-10 ml EDTA-Blut.
Transport der Probe bei Raumtemperatur (innerhalb von max. 3 Tagen nach Blutentnahme).
Die Untersuchung ist seit dem 01.10.2020 eine Leistung der Krankenkasse.
Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Genanalyse 5-Fluorouraciltoxizität
Das Zytostatikum 5-Fluorouracil und seine Vorstufen Capecitabin und Tegafur sind seit langem in der Therapie von soliden Tumoren etabliert. 5-Fluorouracil wirkt zytotoxisch und kann zudem in Wirkstoffkombinationen die Wirkung anderer Therapeutika erhöhen, wodurch das Zellwachstum in rasch proliferierenden Geweben wie Tumorgeweben inhibiert wird. Für einen Teil der mit 5-FU behandelten Patienten besteht allerdings genetisch bedingt ein deutlich erhöhtes Risiko für schwerste Nebenwirkungen.
Der Wirkstoff 5-FU wird über das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) abgebaut und in inaktive Katabolite überführt. Die Aktivität des DPD-Enzyms kann jedoch durch Mutationen in der DNA-Sequenz des codierenden DPYD-Gens unterschiedlich stark reduziert oder sogar vollständig inaktiviert sein. Sollte die DPD-Enzymaktivität reduziert sein, ist das Risiko schwerer toxischer Nebenwirkungen durch eine Anreicherung von 5-FU in den Zellen erhöht.
Mutationen im DPYD-Gen, die die DPD-Enzymaktivität reduzieren, sind für etwa 9% der Bevölkerung beschrieben, eine vollständige Inaktivität kommt im Schnitt bei etwa einem von 10.000 Europäern vor. In solchen Fällen ist eine Reduktion der verabreichten Dosis des 5-FU-haltigen Therapeutikums empfohlen, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen verringert werden soll. Bei einer vollständigen Inaktivität des Enzyms wird von einer 5-FU-Gabe abgeraten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA empfiehlt daher, Patienten vor Beginn einer Behandlung mit 5-FU-haltigen Therapeutika auf bekannte Mutationen im DPYD-Gen zu testen, die die Enzymaktivität der DPD reduzieren. Derzeit wird auf vier pathogene Varianten getestet:
- c.1905+1G>A (*2A, Exon 14-Skipping, rs3918290)
- c.1679T>G (*13, rs55886062)
- c.2846A>T (rs67376798)
- c.1129-5923C>G (HapB3-Haplotyp, rs75017182).
Ergebnisse
Der Befund enthält eine ausführliche Interpretation des Testergebnisses. Zur Diskussion des Befundes und für weitere Informationen, wie die Durchführung von Analysen zur Ermittlung einer individuellen Pharmakokinetik oder einer weiterführenden molekulargenetischen Diagnostik, stehen wir gerne zur Verfügung.